Current views on the functional role of hydrogen and its kinetics in the human body

Abstract

The purpose of this overview was to present historical data on the discovery of hydrogen and a brief summary of its physical properties that form the basis for its use in aeronautics. Information is provided on the use of hydrogen, a biologically neutral molecule, in medicine as a diagnostic indicator for penetrating wounds of the gastrointestinal tract, the determination of local blood flow using the hydrogen clearance method, the use of the hydrogen breath test for the diagnosis of malabsorption and carbohydrate intolerance, achlorhydria, the diagnosis of bacterial overgrowth syndrome, the assessment of biodegradation of magnesium-containing implants, the orocecal transit time, and during deep-sea Медведев О.С. Современные взгляды на функциональную роль водорода и его кинетику в человеческом организме Водород (H2), занимающий первую ячейку в перио дической таблице элементов Д.И.Менделеева, пред ставляет собой самый легкий бесцветный газ без вку са и запаха. Молекула водорода состоит из двух его атомов, ковалентно связанных друг с другом двумя электронами. История открытия водорода Существуют разноречивые мнения об открытии водорода. По мнению одних, впервые водород был случайно получен средневековым врачом и алхими ком Philippus Aureolus Paracelsus в 1520 г. в результате реакции металла с кислотой [1]. По мнению других авторов, настоящим первооткрывателем водорода является Robert Boyle, который в 1671 г. опубликовал результаты своих опытов по изучению свойств водо рода [2]. В 1766 г. Кавендиш в издании Королевского обще ства Великобритании опубликовал свою исследова тельскую работу под названием «Об искусственном воздухе». Помимо углекислого газа, в этой работе Кавендиш уделил внимание описанию водорода и по казал, что если поджечь смесь водорода и воздуха, можно вызвать взрыв; исходя из этого, Кавендиш назвал водород «горючим воздухом» и отметил, что данный газ в 11 раз легче обычного воздуха и почти нерастворим в воде и щелочных растворах. В 1784 г. Кавендишем установлено, что при реакции двух объе мов водорода и одного объема кислорода образуется вода. Знаменитым французским химиком Лавуазье (1787) сделан вывод о том, что вода не является эле ментом, как предполагал Кавендиш, а есть вещество, состоящее из водорода и кислорода. Он назвал этот газ hydrogen, что означает «элемент, генерирующий воду». Трагической страницей в истории изучения водорода стала казнь 50-летнего Лавуазье на гильотине 8 мая 1794 г. [1, 2]. История применения водорода, основанного на его физических свойствах, в медицинской диагностике Водород в воздухоплавании Плотность газообразного водорода при нормаль ных условиях крайне низка, масса 1 л газа составля ет только 0,089 г, что в 14 раз ниже, чем плотность воздуха. При этом шар, надутый водородом, значи тельно легче воздуха и обладает подъемной силой [3]. Впервые водород был практически применен в воз духоплавании. Француз Жак Шарльз (1783) создал первый воздушный шар. В дальнейшем создано ог ромное количество моделей воздушных шаров и ди рижаблей, наполненных водородом. Взрыв огромно го дирижабля «Гинденбург» в 1937 г. стал трагической демонстрацией взрывоопасности водорода и явился переломным моментом, который привел к отказу от подобного использования водорода. По данным литературы, безопасной концентрацией Н2 в воздухе, не поддерживающей горение является < 4,6 объем ных процентов (концентрация растворенного веще ства, измеряемая по объему), а в чистом кислороде – < 4,1 % [4]. Взрывоопасные концентрации водорода в смеси с воздухом или кислородом значительно выше и составляют > 10 %, что учитывается при со здании дыхательных смесей с водородом [5]. Рядом фирм уже разработаны ингаляторы водорода, в ко торых на всех стадиях генерации его концентрация не превышает 10 % [6]. Водород для глубоководных погружений Водород в составе дыхательной газовой смеси для водолазов предложено использовать для уменьше ния нагрузки на дыхательные мышцы и профилак тики осложнений при декомпрессии в виде газовой эмболии сосудов. Это основано на том, что вязкость diving. The reasons for the sharp increase in the doctors’ interest in studying the biological role of hydrogen after the discovery of its antioxidant properties by a group of Japanese scientists (2007) are analyzed. In order to increase antioxidant protection of the body, data from recent research on ways to increase its concentration in the body through the supply of exogenous gas by inhalation or by administering hydrogen-rich water or saline solution is presented. Particular attention is paid to a critical analysis of studies on the kinetics of hydrogen by different routes, its concentration in blood and tissues, inhalation, and the use of hydrogen-rich water. Based on an analysis of publications, that the use of molecular hydrogen to relieve oxidative stress in the tissues of the intestines, liver and lungs is most promising, since its highest concentration is found in these tissues. Fermentation of carbohydrates has also been shown to increase the production of hydrogen by the intestinal microbiota. Considering that a large number of molecular hydrogen generators appeared on the market, the data on the requirements for their safety are summarized. Considerations on the use of molecular hydrogen for the purpose of antioxidant protection of the body in cardiology, gastroenterology, pulmonology, and other areas of medicine are based on modern views on the mechanisms of antioxidant, anti-apoptotic, cytoprotective, and anti-inflammatory effects of hydrogen. Particular attention is paid to the analysis of experimental and clinical research on the use of hydrogen in acute and chronic lung lesions, therapy of acute and chronic COVID-19 infection. Conclusion. Based on an analysis of the literature and our own data, a conclusion was drawn on the safety and prospects of the clinical use of molecular hydrogen in a wide range of concentrations in many diseases with the pathogenesis based on oxidative stress. In particular, the need for additional research was highlighted to clarify the regimen, frequency, duration and concentrations of hydrogen used, and a personalized approach to the combination of endogenous (from the intestinal microbiota) and exogenous hydrogen in various diseases. Key words: Molecular hydrogen, inhalation, hydrogen-rich water, metabolic kinetics, antioxidant, pulmonology, COVID-19. Conflict of interests. The author did not declare any conflicts of interests. Funding. This study was sponsored by the Grant #22-13-00111 of the Russian Science Foundation. © Medvedev O.S., 2024 For citation: Medvedev O.S. Current views on the functional role of hydrogen and its kinetics in the human body. Pul’monologiya. 2024; 34 (1): 7–18 (in Russian). DOI: 10.18093/0869-0189-2024-34-1-7-18 или сопротивление водорода дыханию самые низкие из всех газов и в ≥ 2 раза ниже, чем вязкость азота или гелия [3]. Показано (1941), что при давлении 10 атм человек хорошо переносит дыхание газовой смесью, содер жащей 97 % водорода и 3 % кислорода [7]. По ре зультатам исследования [7] убедительно показана безопасность более широкого использования водо рода в составе дыхательных смесей у человека. Через несколько лет шведскими исследователями газовые смеси с водородом использованы для предупреждения кессонной болезни и наркоза, вызываемого азотом при высоком давлении [8]. Для совершения сверх глубоких погружений на 500 и 700 м используются водород-гелий-кислородные смеси, которые явля ются взрывобезопасными и, кроме того, вызывают меньшую нагрузку на дыхательные мышцы в связи с малой вязкостью водорода. Концентрация водорода в дыхательной смеси при рекордно продолжительных (28 дней) глубоководных (700 м) погружениях чело века составляла ≤ 31,5 % [9]. Таким образом, результаты использования водоро да в высоких концентрациях и под давлением ≤ 70 атм убедительно свидетельствуют о безопасности его при менения в медицине, особенно при низких концент рациях (< 4 %) и обычном атмосферном давлении. Водород для диагностических целей Первое сообщение об использовании ректальной инсуффляции (введения) водорода в кишечник для диагностики проникающих ранений опубликовано в 1888 г. американским профессором N.Senn [10]. Начиная с 1963 г., для регистрации локального кровотока стал широко использоваться метод водо родного клиренса, основанный на введении в ткань двух близкорасположенных полярографических электродов, один из которых служил для генерации водорода (местный электролиз), а второй – для реги страции концентрации водорода. Динамика локаль ного кровотока оценивалась при помощи изменений сигнала на измерительном электроде [11]. Метод позволяет измерять локальный кровоток в любых паренхиматозных органах, включая мозг, сердце, печень, двенадцатиперстную железу в стенке кишеч ника [12]. Логическим развитием метода клиренса водорода стало использование ингаляции водорода для регистрации кровотока в приводящих к ткани ар териальных сосудах. Таким образом, уровень микро циркуляции оценивается при использовании локаль ной генерации водорода, тогда как снабжение органа или ткани артериальной кровью – при ингаляции водорода [13, 14]. Регистрация локального и регио нарного кровотоков с помощью метода водородного клиренса осуществлялся как в эксперименте, так и в клинических условиях у людей с патологиями матки [15], инсультом [16] и другими [17]. Незаме ченным, но крайне важным замечанием J.S.Meyer (1975) является утверждение, что у лиц с инсуль том, обследованных в его клинике в 1972 и 1975 гг., положительные изменения данных электроэнце фалографии и клиническое улучшение состояния пациентов после внутриартериального введения гли церина не могло быть объяснено незначительным увеличением кровотока, однако авторы не обращали внимание на то, что кровоток в мозге определялся внутриартериальным введением насыщенного водо родом физиологического раствора (НВФР) методом водородного клиренса! В то время водород считался нейтральной, неактивной молекулой! Водород в качестве эндогенного биомаркера мно гие десятилетия широко используется в гастроэнте рологии для оценки функций желудочно-кишечного тракта. Большинство методов базируются на способ ности совокупности микроорганизмов кишечника (микробиоты) при ферментации преимущественно углеводов производить водород и ряд других газов. Первые сообщения о наличии водорода в соста ве кишечных газов относятся ко второй половине XIX в. [18]. К настоящему времени получено много информации о водород-генерирующих бактериях ми кробиоты, роли различных гидрогеназ в этом процес се, дифференцированном влиянии различных видов углеводов на процесс образования водорода [19, 20]. Существует линейная зависимость между скоростью образования водорода в кишке и его уровнем в выды хаемом воздухе. Он всасывается в кровь из кишечника и около 21–65 % образованного в кишке водорода выделяется через легкие. Это является основанием для использования водородного дыхательного теста для неинвазивной оценки газообразующей функции микробиоты толстой кишки [21, 22]. Измерение уровня водорода в выдыхаемом воздухе применяется для определения времени ороректаль ного транзита, диагностики синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке, лактазной не достаточности и мальабсорбции или непереносимости углеводов (фруктозы, лактозы, галактозы, сорбито ла) [19, 23, 24]. Тест с регистрацией уровня водорода в выдыха емом воздухе также используется для диагностики ахлоргидрии, состояния, при котором резко снижена или отсутствует секреция соляной кислоты парие тальными клетками желудка. В 1985 г. опубликована первая работа, в которой использовались частицы магния для диагностики ахроргидрии [25]. Принцип такой диагностики основан на реакции магния с со ляной кислотой, при которой выделяется водород: Mg + 2HCl → MgCl2 + H2. В дальнейшем подобный метод использовался и в других клиниках [26, 27]. Реакция Mg, хотя и бо лее медленно, чем при контакте с соляной кислотой, происходит и при его контакте с водой и биологиче скими жидкостями: Mg + 2H2O → Mg(OH)2 + H2. На основе подобной реакции по выделяемому во дороду оценивается скорость биодеградации имплан тов, содержащих магниевые сплавы [28, 29]. Медведев О.С. Современные взгляды на функциональную роль водорода и его кинетику в человеческом организме Более подробно история открытия и изучения ме дико-биологических эффектов водорода, а также ана лиз публикационной активности ведущих лаборато рий мира, работающих в этой области, представлены в обзорах 2023 г. [17, 30]. Открытие антиоксидантных свойств водорода и его применение в медицине Со времени открытия водорода и до недавнего вре мени он считался биологически неактивной молеку лой, регистрация которой в выдыхаемом воздухе или в средах организма лишь отражает происходящие там процессы, но не обладающей каким-либо влиянием на физиологические или патологические процессы, происходящие в организме. В 1975 г. опубликовано исследование, которое пря мо указывало на возможность активной роли водоро да. Авторы работы в опытах на белых мышах с карци номой кожи показали, что пребывание в барокамере около 2 нед. с газовым составом H2 – 97,5 % и O2 – 2,5 % под давлением 8 атм оказывало выраженный противоопухолевый эффект, что по предположению авторов связано с антиоксидантным действием во дорода и его способностью нейтрализовать гидрок сильный радикал [31]. К сожалению, при попытке по вторить результаты опытов M.Dole с другими видами опухолей у мышей положительного эффекта водорода под высоким давлением не получено [32]. В конце XX в. активно обсуждается вопрос о воз можной физиологической роли водорода, образующе гося в кишечнике при ферментации пищевых воло кон. По мнению английских ученых, водород не имеет существенного значения для функционирования ор ганизма [33], в журнале “Nature” даже высмеивалась сама идея использования водорода в качестве тера певтического антиоксиданта [34], тогда как другими учеными в журнале “Medical Hypotheses” было выска зано предположение о потенциальной антиоксидант ной активности водорода на основании выраженного отрицательного окислительно-восстановительного потенциала, создаваемого водородом в воде [35]. В 2005 г. группой японских и американских уче ных опубликована статья, где доказывается антиок сидантная активность водорода. Они создавали ок сидативный стресс в печени у крыс внутрибрюшин ным введением вещества 2,2’-Azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride (AAPH), после чего крысам давали пить воду, насыщенную водородом (ВНВ). Показано, что у крыс, получавших «водородную воду», достовер но уменьшалось содержание окисленных форм ДНК (8-OHdG) в моче и снижался уровень малонового альдегида в печени [36], при этом убедительно под тверждалась гипотеза об антиоксидантной активно сти водорода. К сожалению, статья была опублико вана в низкорейтинговом журнале “Biosci Biotechnol Biochem” (импакт-фактор – 1,175 (Q3), 2005) и не была высоко оценена специалистами. Взрыв интереса к изучению антиоксидантных свойств водорода возник через 2 года после публика ции статьи большой группы японских ученых под ру ководством профессора Shigeo Ohta в высокорейтин говом журнале “Nature Medicine” [37]. Отмечено, что при дыхании водородом в низкой (пожаробезопасной) концентрации 2–4 % значительно уменьшался объем инфаркта мозга на крысиной модели ишемии-репер фузии средней мозговой артерии. Кроме того, на куль туре клеток показана способность водорода снижать концентрацию высокоактивных гидроксильных ра дикалов ( –OH), не оказывая влияния на содержание таких менее активных форм, как супероксидный ради кал, оксид азота и перекись водорода, принимающих участие в регуляции ряда физиологических процессов. В последующие годы опубликовано около 2 000 ста тей, посвященных изучению молекулярного водорода в качестве терапевтического агента [17, 30]. Способы повышения концентрации водорода в организме и его кинетика В настоящее время используется несколько способов применения водорода. Учет особенностей метода при менения и кинетики водорода важны для планирова ния исследований с целью получения максимального положительного эффекта (рис. 1). Кинетика обмена водорода в организме при различных путях введения В экспериментальных и клинических исследованиях часто используется ингаляция / дыхание воздухом, со держащим от 2 до 66 % водорода. По данным исследо ваний показана безопасность вдыхания газовой смеси с 2–7%-ной концентрацией водорода, а по данным первых измерений концентраций Н2 в крови у крыс при его ингаляции отмечено, что ингаляция Н2 в кон центрациях 2 и 4 % сопровождались дозозависимым повышением его содержания в артериальной крови. Концентрация в венозной крови всегда была ниже, что указывает на его задержку тканями [37]. В опытах на крысах при дыхании воздухом, содержащим 3 % водорода, насыщение тканей было органозависимым, а полное насыщение достигалось через 6,3; 7,8; 8,2; 9,4 и 20,1 мин в мозге, печени, почках, мезентери альном жире и скелетных мышцах соответственно, что, видимо, отражает разницу уровней артериального кровотока. Максимальная концентрация водорода достигалась в печени и головном мозге (рис. 2) [40]. При детальном анализе кинетики водорода у сви ней при однократном вдохе 100 % водорода показано, что его уровень практически мгновенно возрастает в сонной артерии до максимума и уже через 3 мин со ставляет только 2,5 % максимума. Пиковые значения уровней водорода в крови полой вены и нижней полой вены составляли соответственно 40 и 14 % таково го в сонной артерии. При сравнении концентраций водорода в венозной крови до печени (портальная вена) и после (нижняя полая вена) показано, что 64 % водорода задержалось в печени [41]. При ингаляции водорода у человека показаны результаты, близкие к полученным в эксперимен тах на животных. Ингаляция 3- и 4%-го водорода в течение 30 мин сопровождалась быстрым повы шением его концентрации в артериальной крови, которое достигало плато через 20 мин после начала ингаляции. Плато концентрации в венозной кро ви было достоверно ниже (рис. 3). По прекращении ингаляции Н2 его концентрация очень быстро сни жалась и достигала 10 % от уровня плато через 6 мин в артериальной крови и через 18 мин – в венозной, Рис. 1. Способы применения экзогенного водорода (слева) [38] и генерация эндогенного водорода в толстой кишке при ферментации пищевых волокон, определяемая с помощью проглатываемого датчика (справа) [39]. На графике сверху вниз представлены изменения содержания кислорода, водорода и углекислого газа (%) в составе кишечных газов по мере прохождения датчика вдоль желудочно-ки шечного тракта [17] Figure 1. Methods of administration of exogenous hydrogen (left) [38] and generation of endogenous hydrogen in the colon during dietary fiber fermentation determined using an ingestible sensor (right) [39]. The graph from top to bottom shows changes in the percentage of oxygen, hydrogen and carbon dioxide (%) in the composition of intestinal gases as the sensor passes through the gastrointestinal tract [17] Глазные капли с H2 H2-газ Ванна с H2-обогащенной водой H2-обогащенный физиологиче ский раствор H2-обогащенная вода Беспроводной передатчик Батареи Газовый датчик Газопроницаемая мембрана H 2 , % День 1 День 2 День 3 День 4 ■ Желудок ■ Тощая кишка ■ Подвздошная кишка ■ Ободочная кишка ■ Экскреция капсул Низкое содержание клетчатки Высокое содержание клетчатки Время, мин Рис. 2. Динамика насыщения тканей водородом при ингаляции воздуха, содержащего 3 % водорода [40] Figure 2. Tissue saturation with hydrogen after inhalation of air containing 3 % hydrogen [40] Время, мин Печень Мозг Мезентериальный жир Почки Скелетная мышца 35 30 25 20 15 10 5 0 –5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 Медведев О.С. Современные взгляды на функциональную роль водорода и его кинетику в человеческом организме что свидетельствует о его постепенном вымывании из органов с низким уровнем кровотока – кожи и скелетных мышц [42]. В работе A.Shimouchi et al. оценена величина по требления водорода при дыхании воздухом с малым содержанием водорода (160 ррм). Величина оказалась равной 0,7 мкМ / мин / м 2 [43], что близко к получен ной ранее [44]. Таким образом, при 30-минутной ин галяции водорода его уровень остается повышенным около 48 мин. Заметных изменений таких систем ных показателей, как артериальное давление, частота сердечных сокращений, рН и сатурация кислородом артериальной крови не отмечено. Особую актуальность ингаляции с высоким со держанием водорода (66 % в смеси с 34 % кислорода) приобрели во время пандемии COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019). С учетом низкой вязкости водорода при менение такой смеси способствует снижению нагруз ки на дыхательные мышцы и лучшей оксигенации крови в легких даже на фоне сниженной активной площади альвеол. Наибольший опыт по применению ингаляций с высоким содержанием водорода накоп лен в Китае. В начале 2020 г. подобные ингаляции применялись у пациентов (n = 259) 18 больниц Китая. Отмечено улучшение основных симптомов – затруд ненного дыхания, одышки, боли в грудной клетке и кашля, оксигенации крови кислородом. С учетом полученного опыта рекомендуется использовать во дородно-кислородную смесь со скоростью ≥ 3 л / мин в течение 2 ч, а в тяжелых случаях – 6 ч в день [45, 46]. Несмотря на положительные результаты применения ингаляции с высоким содержанием водорода указыва ется на потенциальную опасность их использования в клинической практике в связи со взрывоопасностью таких смесей. Однако несмотря на подобные опасе ния, 9 из 27 производителей генераторов водорода из Китая и Японии выпускают генераторы водорода в концентрации 66 % [6]. Введение водорода с водой, насыщенной водородом При экспериментальных и клинических исследова ниях широко используется ВНВ. При изучении ки нетики содержания водорода в организме человека отмечено, что прием ВНВ сопровождается быстрым всасыванием и выделением газа через легкие. Пик концентрации в выдыхаемом воздухе приходит ся на 10–15-ю минуту, а полностью газ выводится из организма через 45–60 мин [44, 47, 48]. Пик кривой содержания водорода в выдыхаемом воздухе дозоза висим от концентрации водорода в воде, что показано в диапазоне концентраций от 0,21 до 0,58 мМ [47] (рис. 4). После приема ВНВ основная часть водорода вса сывается в желудке и верхних отделах тонкой кишки, не достигая толстой кишки, что показано при изме рении концентрации Н2 в стенке на протяжении же лудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [49]. Следует учитывать, что водород крайне мало рас творяется в воде. При 100%-ном насыщении воды во дородом при обычном атмосферном давлении в воде растворится только 0,8 мМ, что создаст его концентра цию 1,6 ррм. Для создания более высоких концентра ций используется ВНВ под более высоким давлением. Так, при давлении 5 атм можно достичь концентрации водорода в воде до 8 ррм, что соответствует содержа нию 8 мг водорода в 1 л воды [50]. Зная точную концентрацию водорода в воде и принятый объем, можно определить долю водо рода, захваченную организмом. Показано также, что организмом потребляется 40 % от введенного внутрь водорода (предположительно, преимуще ственно печенью). С учетом короткого времени выведения водорода при подобном способе вве дения можно исключить его попадание в толстую кишку, где его могут потреблять гидрогенотрофные Рис. 3. Изменения концентра ции водорода в артериальной и венозной крови человека при 30-минутной ингаляции водорода в концентрации 3 и 4 %. Окончание ингаляции на 30-й минуте (указано стрелкой) [42] Примечание: концентрация Н2 в артериальной (красная линия) и венозной (синяя линия) крови при ингаляции 4%-го (паци ент 1) и 3%-го (пациенты 2 и 3) водорода. Figure 3. Changes in hydrogen concentration in human arterial and venous blood during 30-minute inhalation of hydro gen at a concentration of 3 and 4%. End of inhalation at 30 min utes is indicated by arrow [42] Note: H2 concentration in arterial (red line) and venous (blue line) blood during inhalation of 4% hy drogen (patient 1) and 3% hydro gen (patients 2 and 3). Пациент 1 – артериальная кровь Пациент 1 – венозная кровь Пациент 2 – артериальная кровь Пациент 2 – венозная кровь Пациент 3 – артериальная кровь Пациент 3 – венозная кровь * Окончание ингаляции 0 10 20 30 40 50 60 Минуты 20 15 10 5 0 Концентрация водорода в крови во время и после ингаляции * микроорганизмы [20]. Предполагается, что причиной утилизации водорода в организме является его реак ция с гидроксильными радикалами. Таким образом, доля (%) захваченного водорода может служить вели чиной измерения оксидативного стресса по скорости продукции гидроксильных радикалов. По расчетам, эта скорость у человека составляет 29 нМ / кг массы тела в минуту или 1,0 мкМ / мин / м 2 [44]. Наиболее часто ВНВ получают с помощью генера торов водорода путем барботирования (пробулькива ния) воды водородом. В подавляющем большинстве генераторов используется электролиз воды [6]. Кроме того, имеются аппараты, основанные на пиролизе, т. е. расщепление воды производится при высокой температуре (например, Suisonia, Япония). Для внутривенного введения используется НВФР. Разработаны методы насыщения водородом физиоло гического раствора с сохранением стерильности путем помещения пластиковых пакетов с физиологическим раствором в ванну с ВНВ [50]. С учетом современных данных о кинетике водорода в организме есть основа ние полагать, что использование НВФР является наи менее эффективным, т. к. при внутривенном введении раствор с венозной кровью достигает легких и пол ностью диффундирует в альвеолярном пространстве, не обогащая водородом ни один из жизненно важных органов, за исключением самих легких. Кроме традиционных способов получения ВНВ, были разработаны таблетки, содержащие мелкие ча стицы магния. При растворении такой таблетки в воде последняя насыщается водородом за счет реакции магния с водой. При троекратном приеме ВНВ, по лученной с помощью таких таблеток, в течение дня пациент получает > 5 мМ водорода [51]. В эксперименте изучается возможность исполь зования взвеси наночастиц палладия (Pd) в воде, которые способны поглощать 900 объемов водорода на 1 объем Pd. По результатам первых исследований на моделях болезни Альцгеймера и неалкогольной жировой болезни печени у мышей показаны преиму щества использования Pd с водородом по сравнению с ингаляцией водорода [52, 53]. Области применения водорода в медицине По данным фундаментальных исследований пока зано защитное действие экзогенного водорода в мо дельных опытах на животных, клеточных культурах в условиях оксидативного стресса. Показано также антиатеросклеротическое действие молекулярного водорода в опытах на мышах [54, 55], замедление развития хронической сердечной недостаточности у крыс [56], при этом отмечено кардиопротективное действие на модели ишемии / реперфузии миокарда у крыс [57]. При изучении механизмов действия во дорода в условиях оксидативного стресса большин ством авторов отмечено, что в дополнение к прямой нейтрализации гидроксильного радикала ОН – и пе роксинитрита ONOO – его антиоксидантное действие проявляется за счет усиленной экспрессии эндоген ных белков: супероксиддисмутазы, каталазы, глута тионпероксидазы, следствием чего является сниже ние маркеров окислительного стресса – малонового диальдегида, производных тиобаритуровой кислоты и 8-гидроксидеоксигуаназина. Имеются доказатель ства влияния водорода на сигнальные пути передачи информации внутрь клетки, а также цитопротекции и противовоспалительного действия за счет снижения синтеза провоспалительных цитокинов и антиапоп тотического действия [58–60] (рис. 5). По результатам клинических испытаний ан тиоксидантных свойств молекулярного водорода в основном подтверждены результаты ранее выпол ненных фундаментальных исследований на живот Рис. 4. Концентрация водорода в выдыхаемом воздухе после приема 300 мл воды с разным содержанием водорода и 300 мл молока (японская популяция). Сравнение площадей под кривыми концентраций водорода после приема воды, насыщенной водородом (пик слева), и после ферментации углеводов из молока свидетельствует о способности микробиоты кишечника генерировать большое коли чество водорода в течение длительного времени [47] Figure 4. Hydrogen concentration in exhaled air after taking 300 ml of water with different hydrogen content and after taking 300 ml of milk (Japa nese population). Comparison of the areas under the hydrogen concentration curves after ingestion of hydrogen-rich water (peak on the left) and after fermentation of carbohydrates from milk indicates the ability of the intestinal microbiota to generate large amounts of hydrogen over a long period of time [47] Молоко Концентрация водорода в выпитой воде – 0,21 мМ (0,4 ррм) Концентрация водорода в выпитой воде – 0,41 мМ (0,78 ррм) Концентрация водорода в выпитой воде – 0,58 мМ (1,1 ррм) Время, мин 50 40 30 20 10 0 –60 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 Медведев О.С. Современные взгляды на функциональную роль водорода и его кинетику в человеческом организме МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ВОДОРОД | Передача сигналов | | | | Антиоксидант | | | | | | Цитопротектор | | | Противовоспалительный | | | | | | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | | Nrf2 | ASK1 | | SOD | | •OH | | | | Bcl-2 | | | Каспаза 3 | | NF-κB | | | | | ARE | P38 | | CAT | | ONOO | – | | | Bcl-xL | | | Каспаза 8 | | TNF-α | | | | | P13K / Akt | MAPK | | GPx | | MDA | | | | LC3-II | | | Каспаза 12 | | ICAM-1 | | | | | JAK2 / STAT3 | JNK | | HO-1 | | TBARS | | | Beclin-1 | | | | mTOR / STAT3 | | IFN-γ | | | | | | GSK3P | | MPO | | 8-OHdG | | | | Atg7 | | | | | IL-10 | | | | | | CD36 | | GSS | | NADPH-оксидаза | | | | ERK | | | | | HMGB-1 | | | | Блокада негативных проявлений оксидативного стресса Рис. 5. Суммарная иллюстрация механизмов положительного влияния молекулярного водорода в условиях оксидативного стресса. Приведены известные механизмы на основании повышения (стрелки вверх) или понижения (стрелки вниз) основных биомаркеров оксидативного стресса [20, 58] Примечание: Nrf2 (nuclear factor-erythroid-2-related factor-2) – ядерный фактор, связанный с эритроидом-2 (фактор-2); ARE (antioxidant response elements) – элементы антиоксидантного ответа; PI3K/Akt (phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B) – фосфатидилинозитол-3-киназа / проте инкиназа B; JAK2/STAT3 (activated Janus kinase 2/signal transducers and transcription 3) – активированная янус-киназа-2 / преобразователи сигнала и транскрипция-3; ASK1 (apoptotic signal-regulated kinase-1) – киназа-1, регулируемая апоптотическим сигналом; P38 – путь сигнальной трансдук ции; MAPK (mitogen-activated protein kinase) – митоген-активируемая протеинкиназа; JNK (c-Jun N-terminal kinase) – c-Jun N-концевая киназа; GSK3β (glycogen synthase kinase 3β) – гликогенсинтаза-киназа-3β; CD36 (cyclin-dependent kinase 36) – циклинзависимая киназа 36; SOD (superoxide dismutase) – супероксиддисмутаза; CAT (catalase) – каталаза; GPx (glutathione peroxidase) – глутатионпероксидаза; HO-1 (heme oxygenase 1) – ге моксигеназа-1; MPO (myeloperoxidase) – миелопероксидаза; GSS (glutathione synthetase) – глутатионсинтетаза; •OH – гидроксильный радикал; ONOO – – пероксинитрит; MDA (malondialdehyde) – малоновый диальдегид; TBARS (thiobarbituric acid reactive substances) – реактивные вещества тиобарбитуровой кислоты; 8-OHdG (8-hydroxy-desoxyguanosine) – 8-гидрокси-дезоксигуанозин; NADPH oxidase – никотинамидадениндинукле отидфосфат-оксидаза; Bcl-2 (apoptosis regulator) – регулятор апоптоза; Bcl-xL (apoptosis inhibitor) – ингибитор апоптоза; LC3-II (microtubule-associ ated protein 1A/1B-light chain 3) – белок 1A/1B, ассоциированный с микротрубочками, легкая цепь-3; Beclin-1 (apoptosis regulator) – регулятор апоптоза; Atg7 (autophagy related gene 7) – аутофагия-связанный ген 7; ERK (extracellular signal-regulated kinase) – киназа, регулируемая внеклеточ ными сигналами; Caspase 3, 8, 12 (apoptose inducers) – индукторы апоптоза; mTOR/Stat3 (mammalian target of rapamycin/signal transducers and tran scription) – мишень рапамицина / сигнальных преобразователей и транскрипции у млекопитающих; NF-κB (nuclear factor kappa B) – ядерный фактор каппа B; TNF-α (tumor necrosis factor-α) – фактор некроза опухоли-α; ICAM-1 (intercellular cell adhesion molecule-1) – молекула межклеточ ной клеточной адгезии-1; INF – интерферон; IL – интерлейкин; HMGB-1 (high-mobility group box protein-1) – высокоподвижный белок группо вого бокса. Figure 5. Summary illustration of the mechanisms of the positive effect of molecular hydrogen under conditions of oxidative stress. The known mechanisms are illustrated by the increase (up arrows) or decrease (down arrows) in the key biomarkers of oxidative stress [20, 58] ных. Во-первых, подтверждена безопасность инга ляционного использования водорода в концентрации 2–4 % [61], а также более высоких концентраций, в частности у больных COVID-19, при ингаляции воздушной смеси, содержащей 66 % водорода и 34 % кислорода [62, 63]. Во-вторых, подтверждены кар дио- и нейропротективные эффекты молекулярного водорода у пациентов, что было связано с его анти оксидантными свойствами [64]. Предлагается исполь зовать водород при лечении заболеваний, связанных с хроническим воспалением [65]. В литературных источниках обнаружены сообщения о положитель ном влиянии водорода на эндотелиальную дисфунк цию [66], в т. ч. при проведении рандомизированных контролируемых исследований [67]. При насыщении водородом диализной жидкости улучшается прогноз у пациентов как при гемодиализе, так и при перитоне альном диализе, уменьшая развитие фиброза [68, 69]. С учетом современных знаний о кинетике выде ления водорода в организме очевидно, что легкие яв ляются одним из органов, в которых концентрация водорода близка к максимальной при различных путях введения – ингаляции, приеме ВНВ, внутривенном введении НВФР, из водорода, поступающего из мик робиоты кишки, в связи с этим эффекты водорода на функцию легких представляют особый интерес. В экспериментах на крысах с монокроталиновой моделью легочной гипертензии показан защитный эффект как питьевой воды с водородом, так и НВФР, вводимого внутрибрюшинно, который проявлялся в уменьшении гипертрофии миокарда и признаков воспаления легких, причем предпочтение отдается использованию ВНВ как более удобному для приме нения в клинической практике [70]. По результатам дальнейших исследований подтверждено защитное действие водорода на моделях легочной гипертен зии [71]. Особый интерес вызывает влияние водорода на развитие фиброза легочной ткани, в патогенезе кото рого принимают участие белки эпителиально-мезен химального перехода (epithelial-mesenchymal transition), активные формы кислорода и липополисахариды. Показано, что водород подавляет эффект липополи сахаридов на белок Е-катедрин, угнетает образование ростового фактора-β, участвующего в развитии фи броза легких [72] (рис. 6). Детальный обзор литературы по эффектам водо рода при различных острых и хронических заболе ваниях легких представлен в работах 2022 г. [73, 74]. По данным этих исследований сделано предположе ние, что водород может препятствовать процессу раз вития идиопатической формы фиброза легких с уче том сходных механизмов развития идиопатической и других форм фиброза легких [73]. Подтвержденное действие водорода по предупреждению развития ле гочного фиброза является одним из оснований для его комбинации с ингаляцией оксида азота, который влияет преимущественно на сосудистый компонент в развитии легочной гипертензии и других патологий легких, которые являются компонентом патогенеза состояния “long COVID”. Подтверждение позитивного влияния сочетания ингаляции водородом и оксидом азота получено на экспериментальной модели острого повреждения легких у мышей, вызванного введением липополисахарида [75]. Широкий спектр фармаколо гических эффектов молекулярного водорода может составлять основу его применения у постковидных больных, что было показано в работах отечествен ных и зарубежных исследователей. Одним из ярких эффектов ингаляций водородом является увеличе ние пройденного расстояния при выполнении 6-ми нутного шагового теста [76, 77]. Основу подобного эффекта может составлять увеличенная продукция аденозинтрифосфата за счет взаимодействия мито хондриального пула CoQ10 с вводимым извне водо родом [78] или производимого в бóльших количествах микробиотой кишечника [79]. Косвенным подтвер ждением подобного утверждения могут служить ре зультаты исследования, по данным которого показано увеличение количества белков, участвующих в синтезе аденозинтрифосфата, в протеоме конденсата выдыха емого воздуха у постковидных пациентов после курса водородных ингаляций [80]. Заключение Совокупность результатов большого количества ис следований, полученных к настоящему времени, по зволяет сделать следующие заключения: • молекулярный водород безопасен для организма при ингаляции в широком диапазоне концентра ций, введении внутрь ВНВ, парентеральном вве дении НВФР (внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно) и местном применении при лечении ран, принятии ванн с ВНВ; • положительные эффекты водорода зарегистриро ваны на экспериментальных моделях основных за болеваний печени, сердца, легких и многих других органов и тканей, в патогенезе которых важную роль играет оксидативный стресс, по данным как экспе риментальных, так и клинических исследований; • оптимальный путь введения водорода зависит от пораженного органа; • наибольшая концентрация водорода в мозге, пече ни и легких достигается при ингаляции, тогда как при приеме ВНВ его максимальная концентрация создается в верхних отделах ЖКТ, печени и легких, что похоже на эффекты водорода из микробио ты кишечника. Последнее объясняется тем, что в обоих случаях наивысшая концентрация водоро да достигается в крови портальной вены, а затем – в печени и легких. На сегодняшний день отсутствуют четкие ответы, подтвержденные фундаментальными или клиниче скими исследованиями, на ряд важных вопросов: • о дозозависимости эффектов водорода и мини мальном эффективном пороге; • о сравнительной эффективности периодического и постоянного введения водорода; • о критериях адекватного сочетания экзогенного и эндогенного водорода, производимого микроби отой кишечника. При этом можно предположить, что наибольшая эффективность ВНВ будет наблю даться у людей с дисбиозом кишечника и малой продукцией эндогенного водорода; • о связи степени поглощения тканями водорода с уровнем оксидативного стресса в них. Рис. 6. Механизм влияния водорода на острое поражение легких, вызванное липополисахаридами [74] Примечание: LPS (lipopolysaccharide) – липо полисахарид; AQP1, AQP5 (aquaporin channels for water types 1 and 5) – аквапориновые ка налы для воды 1-го и 5-го типов. Figure 6. The mechanism of hydrogen impact on acute lung injury caused by lipopolysac charides [74] Альвеола Водород LPS AQP1 AQP5 Эпителиальные клетки Апоптоз 2-го типа Усиленная аутофагия Эпителиальные клетки 1-го типа Медведев О.С. Современные взгляды на функциональную роль водорода и его кинетику в человеческом организме Число рандомизированных клинических исследо ваний по применению водорода на данный момент крайне недостаточно. Ответы на подобные вопросы предстоит получить по результатам будущих исследо ваний, что, несомненно, повысит доверие медицин ского сообщества к терапевтическому применению водорода. Литература / References 1. Dixon B.J., Tang J., Zhang J.H. The evolution of molecular hydrogen: a noteworthy potential therapy with clinical significance. Med. Gas Res. 2013; 3 (1): 10. DOI: 10.1186/2045-9912-3-10. 2. Liu W., Sun X., Ohta S. Hydrogen Element and Hydrogen Gas. In: Sun X., Ohta S., Nakao A., eds. Hydrogen molecular biology and medicine. Luxembourg: Springer; 2015: 1–23. DOI: 10.1007/978- 94-017-9691-01. 3. Cao D., Ye Z., Liu W. Absorption and release of hydrogen gas in body. In: Sun X., Ohta S., Nakao A., eds. Hydrogen molecular biology and medicine. Luxembourg: Springer; 2015: 25–34. DOI: 10.1007/978- 94-017-9691-0_2. 4. Huang C.S., Kawamura T., Toyoda Y., Nakao A. Recent advances in hydrogen research as a therapeutic medical gas. Free Radic. Res. 2010; 44 (9): 971–982. DOI: 10.3109/10715762.2010.500328. 5. Kurokawa R., Hirano S., Ichikawa Y. et al. Preventing explosions of hydrogen gas inhalers. Med. Gas Res. 2019; 9 (3): 160–162. DOI: 10.4103/2045-9912.266996. 6. Ichikawa Y., Hirano S., Sato B. et al. Guidelines for the selection of hydrogen gas inhalers based on hydrogen explosion accidents. Med. Gas Res. 2023; 13 (2): 43–48. DOI: 10.4103/2045-9912.344972. 7. Case E.M., Haldane J.B. Human physiology under high pressure: I. Effects of nitrogen, carbon dioxide, and cold. J. Hyg. (Lond.). 1941; 41 (3): 225–249. DOI: 10.1017/s0022172400012432. 8. Bjurstedt H., Severin G. The prevention of decompression sickness and nitrogen narcosis by the use of hydrogen as a substitute for ni trogen, the Arne Zetterstrom method for deep-sea diving. Mil. Surg. 1948; 103 (2): 107–116. DOI: 10.1093/milmed/103.2.107. 9. Fontanari P., Badier M., Guillot C. et al., Changes in maximal per formance of inspiratory and skeletal muscles during and after the 7.1-MPa Hydra 10 record human dive. Eur. J. Appl. Physiol. 2000; 81 (4): 325–328. DOI: 10.1007/s004210050050.

Showing the abstract — retrieve the full paper via the Exa API.